สิริกร มณีรินทร์ เริ่มรับราชการเป็นอาจารย์ประจำที่คณะมนุษยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเกษตรศาสตร์ เมื่อปี พ.ศ. 2517 จากนั้นในปี พ.ศ. 2531 จึงได้ลาออกมารับตำแหน่งผู้บริหารบริษัทเครือยนตรกรุ๊ป ซึ่งเป็นธุรกิจของครอบครัว โดยเป็นผู้บริหารธุรกิจรถยนต์ที่เป็นผู้หญิงคนเดียวของประเทศไทยในขณะนั้น จากนั้นจึงได้เข้าสู่งานการเมืองโดยเป็นหนึ่งในผู้ร่วมก่อตั้งพรรคไทยรักไทย ต่อมาจึงได้รับตำแหน่งรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงศึกษาธิการ ในรัฐบาลของ ดร.ทักษิณ ชินวัตร และในเวลาต่อมาจึงได้ปรับไปรับตำแหน่งรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงสาธารณสุข

ต่อมาในปี พ.ศ. 2550 ได้ถูกตัดสิทธิทางการเมืองเป็นเวลา 5 ปี เนื่องจากเป็นกรรมการบริหารพรรคไทยรักไทยซึ่งถูกยุบในคดียุบพรรคการเมือง พ.ศ. 2549[4] ต่อมาในปี พ.ศ. 2555 ได้สมัครเข้าเป็นสมาชิกพรรคเพื่อไทย[5]